Der Ausbruch des tödlichen T-Virus liegt sechs Jahre zurück, die üble Umbrella Corporation, die hinter den furchtbaren Ereignissen steckte, wurde von der US-Regierung aufgelöst. Wir schreiben das Jahr 2004 und Leon S. Kennedy, der junge Polizist aus Raccoon City aus Resident Evil 2, arbeitet jetzt für die US-Regierung und hat einen geheimen Auftrag zu erledigen: Er soll die Entführung der Tochter des Präsidenten aufklären und seine Nachforschungen haben ihn an einen geheimnisvollen Ort in Westeuropa geführt. Dort stößt Leon auf unvorstellbare Gräuel und muss herausfinden, wer – oder was – sich hinter diesem Alptraum verbirgt.